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關(guān)于發(fā)布離心式血液成分分離設(shè)備臨床評價注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通告

為加強醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進一步提高注冊審查質(zhì)量，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《離心式血液成分分離設(shè)備臨床評價注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。
　　特此通告。

　　附件：離心式血液成分分離設(shè)備臨床評價注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

國家藥監(jiān)局
2019年5月10日

離心式血液成分分離設(shè)備臨床評價

注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則是對離心式血液成分分離設(shè)備臨床評價的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。注冊申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則也可作為其他血液處理設(shè)備的審查參考文件。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于離心式血液成分分離設(shè)備，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》的輸血、透析和體外循環(huán)器械，類別代號為10-01-01，按照不同功能可包括血漿采集設(shè)備、血小板采集設(shè)備及其他離心式血液成分分離設(shè)備。

本指導(dǎo)原則是2015年發(fā)布的《離心式血液成分分離設(shè)備技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2015年第112號）的補充，主要內(nèi)容包括如下兩部分：同品種產(chǎn)品臨床評價要求及臨床試驗要求。

二、同品種產(chǎn)品臨床評價

注冊申請人可根據(jù)擬申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)和臨床試驗等對比資料信息，評價擬申報產(chǎn)品是否滿足適用范圍和使用要求，形成綜合評價報告。

（一）同品種產(chǎn)品的選擇和判定

注冊申請人應(yīng)針對擬申報產(chǎn)品的適用范圍和使用要求，將擬申報產(chǎn)品與一個或多個已獲準中國境內(nèi)上市的同品種產(chǎn)品進行對比，證明二者之間是否基本等同。

與每一個同品種產(chǎn)品進行對比的項目均應(yīng)包括但不限于《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）中的相應(yīng)內(nèi)容，具體可參考本原則附錄B所列舉的項目，對比內(nèi)容應(yīng)包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗證和確認結(jié)果，詳述二者的相同性和差異性。關(guān)于產(chǎn)品差異性是否對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響，應(yīng)通過擬申報產(chǎn)品自身數(shù)據(jù)進行驗證和確認。

同品種產(chǎn)品應(yīng)與擬申報產(chǎn)品的預(yù)期用途和工作原理相同，具有相似的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)。若擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品存在如下差異，則擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品不屬于同品種產(chǎn)品：

1.產(chǎn)品工作原理、結(jié)構(gòu)設(shè)計等有較大差異，例如：離心機構(gòu)的離心方式（杯式、袋式）不同；

2.關(guān)鍵技術(shù)性能有較大差異，例如：是否具有去除白細胞處理的功能；

3.適用范圍不同，例如：預(yù)期采集的血液成分種類不同，如單采血小板和單采血漿；

4.使用方式不同，例如：離體式和非離體式。

擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品屬于如下情況時，可考慮屬于同品種產(chǎn)品：

1.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計基本相同，且未對安全有效性產(chǎn)生不利影響，例如：移動式、固定式等；

2.產(chǎn)品與人體表面接觸部分材料存在差異，但未對安全有效性產(chǎn)生不利影響，例如：外殼材料；

3.最終收集產(chǎn)品計量方式不同，例如：重量或體積；

4.產(chǎn)品部分組件工作原理和結(jié)構(gòu)不同，但功能相同，例如：空氣探測、血液成分探測、漏液監(jiān)測、壓力監(jiān)測、流速監(jiān)測等部件有差異，但組件功能和測量精度相同。

擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品存在較大差異，若屬于如下情況時，需進行詳細對比分析，判定對比產(chǎn)品是否為同品種產(chǎn)品：產(chǎn)品組件工作原理、結(jié)構(gòu)設(shè)計、技術(shù)參數(shù)差異較大（離心機轉(zhuǎn)速、最大體外循環(huán)量、分離效率等）。

（二）擬申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品對比差異類型及其需提供的資料

1.若擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品屬于同品種產(chǎn)品，則兩者的差異可通過擬申報產(chǎn)品的非臨床研究資料、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)來驗證。

為證明申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的差異對產(chǎn)品的安全有效性未產(chǎn)生不利影響，注冊申請人應(yīng)全面、完整地列出擬申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的所有差異點，逐項針對差異點提交申報產(chǎn)品的非臨床研究、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)等。

注冊申請人應(yīng)說明所有差異點的相互關(guān)系，若多個差異點之間存在相關(guān)性，則應(yīng)分別提供單個差異點、多個差異點共存情況下對產(chǎn)品影響的研究證據(jù)，例如：離心轉(zhuǎn)速、離心力、體外循環(huán)量、分離效率的相互影響。注冊申請人應(yīng)根據(jù)具體差異點提供相應(yīng)的支持性資料。

關(guān)于非臨床研究資料，申請人可提交注冊檢測報告、自測報告、申請人內(nèi)部驗證報告等資料，以及上述資料的分析和總結(jié)。

關(guān)于臨床文獻，申請人應(yīng)按產(chǎn)品差異點，合理選擇臨床文獻數(shù)據(jù)庫，準確設(shè)置檢索詞，進行全面的科學(xué)文獻檢索，完成文獻檢索和篩選方案、文獻檢索和篩選報告。

關(guān)于臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品對比差異，提供臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)的收集情況，包括已完成的臨床研究、不良事件、與臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施等。

若上述非臨床研究、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)均無法充分證明申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的對比差異未對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響，則申請人可提供針對差異的臨床試驗資料。

上述非臨床研究、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、針對差異的臨床試驗資料等，可參考《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》中相關(guān)內(nèi)容。若涉及采集的血液成分產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)分析和總結(jié)與《中華人民共和國藥典》血液制品生產(chǎn)用人血漿的質(zhì)量控制要求，或GB 18469-2012《全血及成分血質(zhì)量要求》要求的符合性。若以上藥典或標準未提及的，可參考其他國家的標準或指南進行分析。

2.擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品不屬于同品種產(chǎn)品時，產(chǎn)品間對比差異較大且差異產(chǎn)生了不利影響，不能通過對比產(chǎn)品的臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，申請人應(yīng)按照規(guī)定提交申報產(chǎn)品的臨床試驗資料。

三、臨床試驗要求

按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》提交臨床試驗方案（包括：試驗?zāi)康�，試驗方法，受試者的選擇，有效性/安全性評價指標及評價方法、危險性控制，潛在的傷害或風(fēng)險分析，試驗起止時間、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析方法等）、臨床試驗報告（包括：分中心小結(jié)）。該類產(chǎn)品一般應(yīng)由至少2家單位參與臨床試驗，并指定1家為牽頭單位；申辦者應(yīng)根據(jù)設(shè)備功能確定臨床試驗機構(gòu)，涉及到治療功能的設(shè)備，試驗機構(gòu)需包含治療實施機構(gòu)。由各參加單位和生產(chǎn)廠家共同設(shè)計臨床試驗方案；組長單位根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果，出具臨床試驗總報告；各試驗參加單位應(yīng)出具本單位的臨床試驗報告。依據(jù)產(chǎn)品所宣稱的功能確定合理的主要評價指標，全面驗證安全性和有效性。同時，針對產(chǎn)品的各項功能應(yīng)分別逐一呈現(xiàn)其效果。

臨床試驗時至少應(yīng)注意如下幾方面：

（一）試驗設(shè)計

一般采用平行、隨機性對照研究設(shè)計，將擬申報的產(chǎn)品與已獲準上市的同類產(chǎn)品進行對比。同時說明所采用的比較方法（如等效性檢驗、優(yōu)效性檢驗、非劣效性檢驗等）選擇的依據(jù)。若申請人采用其他試驗設(shè)計，應(yīng)對設(shè)計的科學(xué)性進行充分論證。

臨床試驗中可能涉及體內(nèi)試驗，是否需要體內(nèi)試驗取決于設(shè)備或離心程序及離心成分的新穎程度。需要體內(nèi)試驗的，則需要全面評估成分的質(zhì)量和功能，如采用同位素標記方法進行體內(nèi)評估試驗。

（二）樣本量的確定

試驗例數(shù)應(yīng)在預(yù)試驗或參考文獻的基礎(chǔ)上根據(jù)試驗設(shè)計方案對試驗所需樣本大小做出科學(xué)估計(包括參與試驗可能的脫落例數(shù))，應(yīng)具有達到統(tǒng)計學(xué)意義的例數(shù)，以滿足后續(xù)數(shù)據(jù)處理的要求。

臨床試驗的樣本量基于主要評價指標的相應(yīng)假設(shè)進行估算。根據(jù)主要評價指標選擇的方法并結(jié)合該類產(chǎn)品特點，將產(chǎn)品有效性（合格率）作為主要評價指標。樣本量的計算涉及諸多參數(shù)的確定，如預(yù)期合格率及相關(guān)界值等，在臨床醫(yī)學(xué)研究中需要根據(jù)研究目的、研究要求和研究資料來具體決定。

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，對受試者脫落、數(shù)據(jù)的剔除或在原始數(shù)據(jù)上所進行的任何處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細說明。

試用人群應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品適用范圍確定。對入選受試者進行分組時，應(yīng)盡可能基于重要的非試驗因素進行分層隨機化。

入選人群的指征（如供漿者的選擇標準）應(yīng)符合國家相關(guān)規(guī)定。

（三）統(tǒng)計分析方法

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS）。研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。

對于全分析集，研究對象的納入應(yīng)遵從意向性分析原則（intention to treat, ITT），對于脫落受試例，其主要研究終點的缺失值的填補方法應(yīng)足夠保守，并在方案中予以說明，如最差值法（Worst Scenario Analyses）等。必要時通過敏感性分析，以充分評價缺失數(shù)據(jù)對結(jié)果穩(wěn)定性的影響。主要研究終點指標的分析必須同時在全分析集和符合方案集上進行；當以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時，可以增強試驗結(jié)果的可信性；當不一致時，應(yīng)對其差異進行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗的有效性分析。安全性指標的分析應(yīng)基于安全集。

應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。并統(tǒng)計分析所有參與者的功能數(shù)據(jù)，出具統(tǒng)計分析報告。

臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)根據(jù)實驗的設(shè)計方案采用國內(nèi)外公認的經(jīng)典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應(yīng)當明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)以及檢驗界值。并且，檢驗界值的確定應(yīng)具有充分的臨床依據(jù)。對于主要研究終點，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進行評價。通過將影響質(zhì)量優(yōu)良率的95%可信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的檢驗界值進行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿足方案提出的假設(shè)。

（四）試驗樣品信息

應(yīng)具體說明臨床試驗樣品的詳細信息：產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號、批號、使用方法、配套使用無菌器具產(chǎn)品的相關(guān)信息等。對照品的詳細信息：產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)廠家、工作原理、預(yù)期用途、使用方法、規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等。

（五）試驗方法

進行血液成分（血漿、血小板、單個核細胞等成分）的單采（或去除）,要建立標準的作業(yè)程序（應(yīng)當符合相關(guān)法規(guī)的規(guī)定），并納入產(chǎn)品使用說明書中，以保持臨床試驗時操作與實際臨床使用操作的一致性。

應(yīng)有詳細的操作方法、技術(shù)參數(shù)的設(shè)定和依據(jù)、觀察指標的選擇和依據(jù)、取樣時間與方式的程序和依據(jù)、使用相關(guān)的抗凝劑的說明、副反應(yīng)及處理預(yù)案、結(jié)束時的處理程序。

在正式開始臨床試驗前，應(yīng)有對所有參與人員的培訓(xùn)計劃和實施記錄。根據(jù)培訓(xùn)確定操作規(guī)程。

試驗全過程應(yīng)有實時記錄，記錄內(nèi)容應(yīng)準確詳盡。

對不適用的相關(guān)規(guī)定應(yīng)進行說明。

（六）評價標準

臨床評價整機功能性、安全性和有效性指標，如下表：

表1 臨床評價整機功能性、安全性和有效性指標

設(shè)備

評價指標

離心式血液成分分離設(shè)備

整

機

功

能

指

標

人機界面友好，自檢項目清晰易懂、參數(shù)選擇和修改便捷、數(shù)據(jù)存儲/傳輸和管理簡單快捷、耗材安裝簡捷方便。

不應(yīng)出現(xiàn)如下情況：無法啟動機器、非正常自動關(guān)機；正常工作時程序出現(xiàn)異常中斷；正常工作環(huán)境條件下出現(xiàn)異常狀況，如無報警或自動停止工作；處理異常情況后系統(tǒng)無法自行/人工恢復(fù)；異常情況之前的操作運行數(shù)據(jù)缺失；流速控制異常；抗凝劑量及比例異常；體外循環(huán)流速及總量控制異常。

應(yīng)保證與完成相應(yīng)功能配套耗材（無源）的適配性，以及和其他配套使用有源器械的適配性。

生命

體征

指標

對受試者使用設(shè)備前、中、后（24小時內(nèi)）生命體征（體溫、脈搏、血壓）和其他異常體征（溶血、凝血、動靜脈栓塞）的影響；有無對操作者的機械和電氣等損傷。

血液

檢測

指標

獻血者的安全性應(yīng)予以充分保證，對于單采血液成分應(yīng)檢測相應(yīng)的指標。如：對單采血小板設(shè)備應(yīng)檢測采集前后受試獻血者的血小板計數(shù)和變化，并符合相關(guān)規(guī)定要求（GB 18467-2011《獻血者健康檢查要求》8.3 c））；受試者體外血容量（WS/T 584-2018 《獻血相關(guān)血管迷走神經(jīng)反應(yīng)預(yù)防和處置指南》5.3.1）等。受試者使用設(shè)備前、后（24小時內(nèi)）對評價重要臟器功能的血液指標（血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能等）的變化。

使用

性能

指標

能完成設(shè)備規(guī)定的血液成分分離程序，在規(guī)定的時間內(nèi)實現(xiàn)產(chǎn)品的成功采集。如血小板清除或采集率及相應(yīng)速度、白細胞清除或采集率及相應(yīng)速度等。

分離

產(chǎn)品

質(zhì)量

指標

1.采集的血液成分產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》血液制品生產(chǎn)用人血漿的質(zhì)量控制要求；或GB18469-2012《全血及成分血質(zhì)量要求》的要求。

2.針對特定的單采血液成分，可能受到設(shè)備處理影響的相應(yīng)指標參考附錄A。

3.去除的血液成分，則不需符合上述質(zhì)量控制要求，但應(yīng)滿足臨床適應(yīng)癥的指征要求。

有效性評價中，應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品所涉及的各項性能指標和質(zhì)量指標，確定可充分反映有效性的指標。對于擬注冊申報產(chǎn)品包括了多種功能的情況，建議針對各項功能分別制定滿足臨床要求的有效性判定標準。當針對各項功能的檢驗結(jié)果均達到具有臨床意義的標準時則判定為合格，否則判定為不合格。并以合格率作為主要指標，驗證有效性。合格率定義為：判定為合格的研究對象數(shù)占總研究對象數(shù)的百分率。

臨床試驗統(tǒng)計報告還應(yīng)對每一功能屬性，進行分別統(tǒng)計。與此同時，臨床試驗報告中還需體現(xiàn)整機功能指標及安全性指標的符合情況。

報告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。同時，詳細描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體臨床表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系。

申請人應(yīng)提交相關(guān)的數(shù)據(jù)報告表，至少包括供血者（或處理的血液來源）的相關(guān)信息列表、重要試驗數(shù)據(jù)的報告表、被剔除的數(shù)據(jù)列表及原因。

建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)/電話/傳真的中央注冊系統(tǒng)對所有入組的受試者進行登記，所有注冊號不得二次使用。該措施主要為了將所有入組病人的基本信息記錄在中央計算機系統(tǒng)內(nèi)，確保研究質(zhì)量及受試者的安全性，以備今后對其進行跟蹤、核查。

（八）臨床試驗報告

牽頭單位根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果，出具臨床試驗總報告；各試驗參加單位應(yīng)出具本單位的臨床試驗小結(jié)。

四、臨床評價報告

提供根據(jù)臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)和臨床試驗等對比資料信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認后的綜合評價報告。

五、參考文獻

[1] 《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）

[2] 《離心式血液成分分離設(shè)備技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第112號）

[3] 《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

[4] 《中華人民共和國藥典》（2015年版）

[5] GB 18469-2012《全血及成分血質(zhì)量要求》

[6] 《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第25號）

[7] GB 18467-2011《獻血者健康檢查要求》

[8] WS/T 584-2018 《獻血相關(guān)血管迷走神經(jīng)反應(yīng)預(yù)防和處置指南》

[9] 《Guidelines for the Blood Transfusion Services in the United Kingdom》（2013版）

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